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今天我們來(lái)看一篇文章

譯：RNF 125和Cbl-b對(duì)NLRP 3的連續(xù)泛素化抑制炎癥小體活化和緩解內(nèi)毒素血癥

JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE( IF ：14.307/Q1 )

復(fù)制點(diǎn)擊此處直達(dá)原文：https://doi.org/10.1084/jem.20182091

泛素化是什么？

小編給一個(gè)沙雕版的理解方式：

就像“F4把Joker牌放到了杉菜的書(shū)包里說(shuō)：我們要整你啦！

于是杉菜就被丟進(jìn)了垃圾桶。”

PS. 這里沒(méi)有誰(shuí)好誰(shuí)壞的區(qū)分。被降解的靶蛋白是“好人”那就“不好”，被降解的靶蛋白是“壞人”那就“很好”。

本文中，被“F4”（RNF 125和Cbl-b）降解的“杉菜”（NLRP3）就是個(gè)“壞人”，它是炎癥小體NLRP3，具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用。

因此，研究者就探索了哪些泛素化過(guò)程可以“消炎”，拯救內(nèi)毒素血癥患者。

這里是正經(jīng)點(diǎn)兒的關(guān)于“泛素化”過(guò)程的解釋

【泛素化過(guò)程】相當(dāng)于給不同的蛋白質(zhì)打上不同的標(biāo)簽，從而被細(xì)胞內(nèi)的一些其他酶復(fù)合體、細(xì)胞器去識(shí)別這些蛋白，從而實(shí)現(xiàn)其被26S蛋白酶體靶向降解作用。

【26S蛋白酶體】26S蛋白酶體就當(dāng)它是一個(gè)垃圾回收工廠，識(shí)別并分解掉被多聚泛素打上標(biāo)簽的蛋白。

【泛素蛋白】是一個(gè)由76個(gè)氨基酸殘基組成的“保守派”多肽，其本身帶有7個(gè)賴氨酸殘基，它在“好朋友”E1/E2/E3等激酶的幫助下與細(xì)胞內(nèi)靶蛋白上的一個(gè)或多個(gè)賴氨酸殘基發(fā)生共價(jià)連接，形成多泛素蛋白鏈，從而起到介導(dǎo)靶蛋白進(jìn)入蛋白酶降解等作用。

→在研究結(jié)論上，作者發(fā)現(xiàn)了：

RNF125是介導(dǎo)NLRP3蛋白 LRR結(jié)構(gòu)域發(fā)生K63位泛素化的E3泛素連接酶，并通過(guò)UBA結(jié)構(gòu)域招募Cbl-b，進(jìn)而Cbl-b在NLRP3的NBD結(jié)構(gòu)域K496位點(diǎn)發(fā)生K48位多聚泛素化和隨后的蛋白酶體降解。說(shuō)人話就：RNF125（道明寺）招募Cbl-b（美作）把NLRP3（杉菜）丟進(jìn)了垃圾桶26S蛋白酶體。

→在研究機(jī)制上，作者發(fā)現(xiàn)了：

NLRP3同時(shí)經(jīng)歷K63和k48連鎖的多聚泛素化。Cbl-b通過(guò)其泛素相關(guān)區(qū)域(UBA)與NLRP3富亮氨酸重復(fù)結(jié)構(gòu)域(LRR)上的k63 -泛素鏈結(jié)合，然后將NLRP3定位于K496位點(diǎn)，進(jìn)行k48鏈接的泛素化和蛋白酶體介導(dǎo)的降解。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)RNF125是一個(gè)額外的E3泛素連接酶，可啟動(dòng)NLRP3 LRR結(jié)構(gòu)域的k63鏈接泛素化。繼續(xù)說(shuō)人話：RNF125（道明寺）首先向NLRP3（杉菜）丟出K63泛素化技能，杉菜被丟進(jìn)一次垃圾桶；接著，Cbl-b（美作）又繼續(xù)向NLRP3（杉菜）丟出K48泛素化技能，（杉菜）又被丟進(jìn)垃圾桶一次，杉菜被Double Kill~！

→在研究意義上，作者認(rèn)為：

E3泛素連接酶Cbl-b是通過(guò)caspase-11/ nlrp3依賴的方式預(yù)防亞致死劑量LPS誘導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥；同時(shí)首次發(fā)現(xiàn)兩種E3泛素連接酶RNF125及Cbl-b介導(dǎo)的新型連續(xù)泛素化過(guò)程，進(jìn)而調(diào)控NLRP3炎性小體活性；最終在RNF125和Cbl-b的存在下，NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥得到了緩解。還是說(shuō)人話：RNF125（道明寺）和Cbl-b（美作）對(duì)待NLRP3（杉菜）的惡行首次被班主任（本科研團(tuán)隊(duì)）揭發(fā)，只要“道明寺”和“美作”夠多，“杉菜”導(dǎo)致的內(nèi)毒素血癥，就可以被緩解！

這是本文的研究思路圖

名詞釋義

【內(nèi)毒素血癥】：是由于革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁內(nèi)的一種脂多糖在細(xì)菌死亡后釋放入血液，引起發(fā)熱等一系列的臨床綜合征。

【NLRP3炎性小體】：核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）是炎癥小體中關(guān)鍵的調(diào)控蛋白之一，作為固有免疫的重要組分在機(jī)體免疫反應(yīng)和疾病發(fā)生過(guò)程中具有重要作用。

【Cbl-b】：Casitas-B系淋巴瘤蛋白-b (Cbl-b)是一種RING finger E3泛素連接酶，在T細(xì)胞活化、耐受誘導(dǎo)和分化中起著至關(guān)重要的作用。

【RNF125】：一種E3泛素連接酶，作者額外發(fā)現(xiàn)該酶參與連續(xù)泛素化中。

文章整體概況

作者首先用ELISA測(cè)定相關(guān)炎癥因子，來(lái)闡明巨噬細(xì)胞中Cbl-可選擇性抑制由不同毒素誘導(dǎo)經(jīng)典及非經(jīng)典NLRP3炎性小體的IL-1β釋放，而并不抑制TLRs信號(hào)通路。之后在腹腔注射LPS（5 mg/kg）及盲腸結(jié)扎穿刺誘導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥模型中，發(fā)現(xiàn)Cbl-b基因缺失小鼠更易致死。因此認(rèn)為Cbl-b可能是內(nèi)毒素血癥緩解的重要因子。（也就是說(shuō)：Cbl-b，棒！）

下一步發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致Cblb?/?小鼠死亡的主要原因不是細(xì)胞焦亡，而是異常增加的IL-1β及隨后增加的TNF-α；之后作者對(duì)這兩者的抑制驗(yàn)證進(jìn)一步證明了此觀點(diǎn)。（也就是說(shuō)：LPS誘導(dǎo)內(nèi)毒素血癥的致死因，就！是！這！兩！個(gè)！炎！癥！因！子！的！升！高！不是焦亡哦！）

在體外（Cblb?/?細(xì)胞和小鼠）實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步確認(rèn)，Cbl-b主要降低由NLRP3依賴性的IL-1β釋放，從而抑制由LPS誘導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥的發(fā)展，Cbl-b是調(diào)控內(nèi)毒素血癥的重要分子。

總的來(lái)說(shuō)，作者認(rèn)為L(zhǎng)PS誘導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥可活化經(jīng)典及非經(jīng)典炎性小體通路，而Cbl-b主要調(diào)控IL-1β的釋放，已知固有免疫細(xì)胞中Cbl-b表達(dá)是抑制LPS誘導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥的關(guān)鍵因素。（那么Cbl-b和NLRP3就可能：有！點(diǎn)！關(guān)！系！）

者接下來(lái)就開(kāi)始研究它倆有沒(méi)有關(guān)系，又是啥關(guān)系：用COIP判斷確實(shí)有聯(lián)系，之后又通過(guò)突變結(jié)合域的方式發(fā)現(xiàn)Cbl-b UBA結(jié)構(gòu)域與NLRP3 LRR結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)結(jié)合于NLRP3蛋白LRR結(jié)構(gòu)域泛素鏈的Cbl-b在NLRP3發(fā)生的蛋白酶體降解中發(fā)揮重要作用。（就是，作者先確定他們之間有物理連接，然后通過(guò)突變泛素鏈上的相關(guān)結(jié)合域，他們找到了Cbl-b與NLRP3的連接點(diǎn)）

泛素鏈與NLRP3 LRR結(jié)構(gòu)域的連接以及它們與Cbl-b UBA區(qū)域的關(guān)聯(lián)表明，除了Cbl-b之外，還有個(gè)E3泛素連接酶還參與了NLRP3 k63連接的泛素化起始過(guò)程。

通過(guò)GST-NLRP3、質(zhì)譜分析及免疫共沉淀等實(shí)驗(yàn)，有了意外收獲，他們鑒定出RNF125是介導(dǎo)NLRP3蛋白 LRR結(jié)構(gòu)域發(fā)生K63位泛素化的E3泛素連接酶，并通過(guò)UBA結(jié)構(gòu)域招募Cbl-b，進(jìn)而在NLRP3的NBD結(jié)構(gòu)域K496位點(diǎn)發(fā)生K48位多聚泛素化和隨后的蛋白酶體降解。 （先是RNF125泛素化NLRP3之后再由Cbl-b泛素化NLRP3，形成連！續(xù)！泛！素！化！）

因此，作者首次發(fā)現(xiàn)兩種E3泛素連接酶RNF125及Cbl-b介導(dǎo)的新型連續(xù)泛素化過(guò)程，進(jìn)而調(diào)控NLRP3炎性小體活性；最終在RNF125和Cbl-b的存在下，NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥得到了緩解。

本文的簡(jiǎn)介就到這里

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